Il 2 novembre 1983 un demone uccide la madre di Dean (Jensen Ackles) e Sam (Jared Padalecki) Winchester, il loro padre John (Jeffrey Dean Morgan) si mette quindi alla caccia del killer, introducendo i due fratelli alla vita di cacciatori, cacciatori che cacciano il male in ogni sua forma (demoni, vampiri, licantropi, windigo…). Come affermato più volte dal creatore dello show, Eric Kripke, questo è uno show sulla famiglia e sui problemi che incontra generalmente una famiglia. La mitologia dello show è più che altro un modo per sollevare problemi sulla famiglia. Arrivato ormai alla sua decima stagione, Supernatural continua nella sua lotta contro il male! Negli anni sono entrati altri personaggi iconici come Crowley (Mark Shepard), un demone “in carriera”, e l’angelo Castiel (Misha Collins).